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在临床试验中照顾参与者

概述

研究伦理中最具争议的问题之一,是关于应该提供给临床试验参与者的治疗或其他医学干预措施的程度,它们通常被称作“医护标准”。这类争议大多数集中提供给试验对照组成员的治疗,特别是当这些参与者得到的是安慰剂(一种已知没有效果的“治疗”),而不是当前最好的治疗的时候。*

在发达国家,公认的惯例是,不管费用高低,在绝大多数情况下应向对照组的参与者提供被研究症状在当前最好的治疗。争议之处在于,同样的原则是否也适用于发展中国家。在发展中国家,当地的条件可能意味着那些当前最好的或者“普遍的”医护标准并未普及。

这一争议发生在获取卫生保健方面存在巨大的不平等的地区。一些人认为,减少这些差异的一个最有效途径,就是找出那些弱势群体目前可以买得起的干预措施作为实验对照,即便这样会导致在不同的情况下试验使用不同的医护标准。然而,另一些人警告说,如果使用这种策略,试验参与者被剥削而得不到有效治疗的风险太大了,因为研究者可能给与治疗组参与者非常低的治疗水平。这样看来,人们应该放弃这种策略,转而去直接减少这种获取卫生保健方面的不平等。

在最近关于国际临床试验指南修订版的辩论中,在这个问题上的明显分歧已经浮出了水面。这些指南强烈地认为,理想情况应该是向试验对照组的患者提供普遍的医护标准。但是如今大多数指南都允许有例外。但是坚持认为任何例外都必须仔细地证明是正当的。然而,对于在什么条件下可以有合理例外,还存在着相当多的争议。还有人担心伦理委员会是否具有足够的技能,判断一项例外是否合理,以及是否设置了有效的机制,防止允许这些例外可能导致的滥用。

[*在讨论研究伦理的时候,“医护标准”(standard of care)这个词有几种不同的使用方式。一些人用这个词指代一个试验参与者在试验过程中受到的所有医护(例如,除了试验所研究的干预措施,试验参与者可能会接受诊断测试和针对其他病症的治疗)。然而,这个词也可以用于仅仅指代试验所研究的干预措施(在对照组中,使用的可能是安慰剂)。在这篇文章中,我们使用的是“医护标准”的第二个、也就是较狭义的意思。] 艾滋病的围产期传播

近来关于医护标准的争议大部分是由1994年的几项试验引发的。它们试验了一种防止艾滋病母婴传播(也就是所谓的“围产期传播”)的疗法。这些试验根据美国国立卫生研究院(NIH)的试验方案编号被称为076试验,这些在美国和法国进行的试验证明了在妊娠的最后三个月给母亲服用药物齐多夫定(AZT),然后在分娩的时候在静脉给药,最后用该药治疗新生儿,可以显著减少可能的艾滋病母婴传播。

然而,这种治疗方案会花费每位孕妇800美元。撒哈拉以南非洲地区拥有世界最高的艾滋病围产期传播率,在这个地区的孕妇承担不起这笔费用。此外,撒哈拉以南非洲地区的许多妇女并不在妊娠期足够早的时候寻求医疗护理,或者生活的地方距离医疗设施太远,这让她们无法在妊娠的最后三个月期间以及新生儿出生后接受治疗。

因此,急需为这些地区开发廉价而可行的替代方案,在联合国艾滋病规划署、世界卫生组织、美国疾病控制中心(CDC)和NIH的部分支持下,进行了一些使用短疗程治疗方案的试验。

除了在泰国进行的一项试验外,所有这些新的试验都在对照组中使用了一种安慰剂。结果显示即便是最短的疗程,降低艾滋病围产期传播的效果也显著优于安慰剂。然而,这些新的试验在《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》杂志上遭到了批评。这些杂志的社论和它们刊登的一篇文章认为,在对照组中不应该使用安慰剂,因为已经存在一种有效的治疗,也就是076方案。剥夺对照组参与者接受这种疗法的权利,在伦理上是不可接受的。 为了有效的结果而牺牲标准?

批评者的主要意见是,这些短疗程的替代方案本应该与076方案进行对比试验,因为采取另外的试验方式就意味着让试验参与者得不到目前最有效的干预措施。他们指出,在富裕国家没有任何科学家被允许这样做,因此允许在穷国这样做就等于使用了双重标准。

批评者还指出,这些试验违反了开展临床研究的主要伦理指南《赫尔辛基宣言》。1996年版的《赫尔辛基宣言》声明:“在任何医学研究中,应确保每个患者——如果有对照组的话,也包括对照组的患者——能够利用被证实的最佳诊断和治疗方法”。

一些人对于在特定条件下使用安慰剂进行了辩护,他们的主要回应是,在临床研究中使用的治疗标准应该反映当地条件,从而确保研究结果与在这些研究的实施国有关。

他们指出,例如,人们不知道非洲国家未接受治疗的怀孕母亲把艾滋病传播给婴儿的比率的可靠数据,尽管人们已知即便是在同一个地方,这个传播率也会随着时间发生变化。他们认为,在这种条件下,一个“等效性试验”(equivalence trial)——把长疗程的076方案与短疗程的新方案相比较的试验——并不能提供发展中国家医学当局所需的数据,也就是短疗程方案与不做任何治疗相比,能够多么有效地防止母婴传播。

支持者指出,使用安慰剂对照的试验并不会让任何人的情况变得更糟,因为如果试验参与者不参加试验,他们也不会受到降低母婴传播的有效治疗。此外,这些试验可能产生对试验实施国的所有人都有重大益处的知识。

批评者认为一些试验参与者的利益因为公共福利而被牺牲——在研究伦理中,通常不采纳这种(牺牲少数人利益的)原则。为试验辩护的人在回答这种批评意见的时候,指出在进行“等效性试验”的时候也可能出现这种(牺牲少数人利益的)情况。因为在这种试验中,人们已经知道治疗组接受的短疗程的药物治疗劣于长疗程的治疗,换句话说,短疗程的治疗劣于一个已有的医护标准。因此他们认为,与用安慰剂进行试验一样,等效性试验也会破坏同样的伦理标准——而且甚至不会产生与试验实施国有关的结果。 批评者在科学上的理由

在关于艾滋病围产期传播试验的讨论中,为试验辩护的人使用的一个论点是,变化的传播率意味着为了提供(与试验实施国)相关的信息,在对照组中使用安慰剂是必要的。在关于医护标准的辩论中,一个中心的分歧是:为了回答那些和试验实施国有关的社会和经济环境问题,开展一项对照组患者接受的医护标准低于“普遍”标准的试验,这是否总是必要的?

诚然,这个论点自己不能证明在任何情况的试验中使用当地的医护标准都是合理的。它只能表明在特定的环境下,为了回答一个特定的问题,需要用特定的方式开展一项试验。

当然,也可能有其他的理由认为不应该开展这种试验,例如,一个理由是不希望参与试验的患者被剥削,另一个理由是试验所研究的问题对于试验实施国并不充分相关,因此也就不能认为对对照组放弃使用普遍的医护标准是合理的。

然而,如果寻找和实施那些可以为试验实施国提供巨大卫生收益的干预措施时,一项试验是唯一现实的方式的话,这些反驳在相当程度上被削弱了。这也就是为什么各类委员会在研究了这个问题之后,都认定确实在一些情况下,允许违反通则(通则是指应该为对照组的参与者提供普遍的医护标准)是可以接受的。 指南的修订

在1997年爆发的关于艾滋病围产期传播试验的争议,导致了人们进行了一场冗长的辩论,讨论如何修订开展临床试验的既有指南,尤其是包括世界医学协会(WMA)的《赫尔辛基宣言》(Helsinki Declaration)以及国际医学科学组织理事会(CIOMS)公布的指南。它们是被设计来帮助各国制定涉及人体受试者的生物医学试验伦理政策,也帮助把那些一般性伦理准则应用于它们当地的环境。

这些辩论得出的结果不太一样。例如,2000年WMA通过了《赫尔辛基宣言》的修订版,它在根本上肯定了1996版宣言上关于普遍医护标准的承诺。宣言的第29条如今声明:“新方法的益处、风险、负担和有效性都应当与现有最佳的预防、诊断和治疗方法作对比。这并不排除在目前没有有效的预防、诊断和治疗方法存在的研究中,使用安慰剂或无治疗作为对照”。

然而,负责其它国际伦理指南的人们采取了一个不同的立场。这些指南声称,在每一项试验中,科学家一般有义务为对照组的参与者提供普遍医护标准。但是他们也承认,在某些情况下可以允许例外。
 

即便是在负责这些伦理指南的团体中,似乎仍然有相当多的不同意见。例如,2003年欧洲伦理专家组公布的指南就反映了这种分歧。这个专家组是欧盟委员会主席的一个顾问组,它的意见被用于评估欧委会资助的临床试验。尽管这个小组的大多数成员认为应该允许普遍医护标准的例外,少数成员并不同意。

证据表明负责制定2002年版国际医学科学组织理事会(CIOMS)指南的专家中间也存在类似的分歧。在关于临床试验选择使用对照组的具体条款中,并没有提到是否可能允许上述类型的例外。然而,修订版指南的注释清楚地指出,在例外的情况下,伦理委员会经过仔细考虑,可以批准低于普遍医护标准的试验。

特别地,CIOMS指南如今指出,一个伦理委员会“可以批准一个临床试验使用例如安慰剂、无治疗或当地疗法等进行参比,而不是使用已有的有效干预措施进行参比”,前提是满足以下条件:

(i) 试验是为了解决当地人群的卫生需求;

(ii) 如果进行评估的医学干预措施被证明安全有效,应保证当地人群可以合理地获得这种干预措施,且:

(iii) 无法使用已有的有效干预措施进行参比,因为使用已有的有效干预措施不可能产生与受试人群的卫生需求相关的可靠的科学成果。 避免滥用

尽管人们似乎通常同意在特定的严格条件下,允许违反提供普遍医护标准的通则,在什么是特定条件这一问题上,还存在相当大的分歧。因为,各指南还存在一些差异,包括违反普遍医护标准的原因中,哪些类型的原因是可以接受的,关于试验期间应提供的医护标准的最低限度也存在一些差异。

此外,一些人对修改医护标准使之适合当地条件提出了批评,这些指南还需要解决这些批评者最主要的担忧,即这样一种策略将导致穷国的试验参与者遭到剥削。这些人担心,允许违反普遍医护标准可能意味着在富裕国家被禁止的研究——因为这些研究太危险,或者因为它们拒绝为参与者提供已有的干预措施——可能会在程序不太严格的国家开展。

与之相关的一个担心是,在穷国批准和开展的临床试验的结果将主要使富裕国家的人们受益。这不仅仅具有理论上的可能性;批评者说有一些试验已经发生了这种情况。例如,最近一项美国的研究显示,美国1/3的科研人员和海外将近半数的科研人员认为,在可以预见的未来,试验实施国的大多数居民不太可能获得他们所研究的干预措施。

然而,在原则上,这个问题并不应该出现;上面提到的所有允许例外的指南,在允许例外的时候,都是建立在了解下述情况的基础上:即需要进行这种试验,从而让试验实施地获得直接应用这种新疗法的知识。关键是需要确保评估试验伦理基础的人们具有充分的能力,把满足这一标准的和不满足这一标准的试验申请区分开来。

另一个需要是确保伦理审查委员会具有充分的能力,确定如果一个进行试验的干预措施被证明是安全有效的,试验者在实践中是否能够推广它。同样,这需要确保用于评估试验申请的标准足够明确,从而能让委员会做出可靠的决定。用于评估一个研究的益处的详细程序对此可能也有帮助。一些人对于允许不同情况下使用不同标准的做法表示怀疑,另一些人认为标准的变化对于处理全世界紧迫的卫生问题是必须的。这些详细程序可能会减少这些人之间的分歧。

References

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