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临床试验结束后:试验发起人义务何在?

引言

《赫尔辛基宣言》的第30段规定,在临床试验结束后,应该让实验参与者获得“这项研究所证明的预防疾病的、诊断的和治疗的方法。” 这一有争议的要求引发了许多伦理的和实践的问题,并激发了广泛讨论。在回顾这次争论时,Brian Greenwood和William Hausdorff 讨论了临床实验研究者和试验发起人(通常为药物研究机构)该承担什么程度的义务,这包括发表和传播试验结果,为参加疫苗试验中被感染的患者提供治疗,确保临床试验对当地社区具有一种可持续的健康促进。[1] 它们涉及了许多实用的事务,但是没有在同等深度上探讨伦理争辩。本文就着眼于通过在更多细节上展开这些问题,以补充他们的论述。

有关研究者责任的争论被自决(autonomy)、商业利益和社会正义之间的关系深深地影响。自决指的是个人做出影响他们本人及其福利的决定这种能力,以及相应的让这种自我决定被认可和尊敬的权利。社会正义关心各个社会之间及其内部的平等,以及每个社会的成员能平等地被评价,具有平等的道德和民事状态。

一些论者争辩说,研究者的义务仅仅是由他们的利益、它们资助者的利益和参与试验的个人的自决能力所塑造的。他们建议说,如果一个试验参与者觉得参加试验的邀请是合理的,那么就轮不到世界医药协会或者其它伦理学家来干涉,甚至这种干涉的目的是提高参与者的境况也不行。其他人认为,世界上穷国和富国的严重不平等,要求研究者和药物实验发起人竭尽所能来减少贫富差距,即使这可能在部分上或者全局上给其它制度造成苛求。

就这些角度和争论的一个关键问题就是公正性,这在分配正义的角度(资源的公平分配)和责任角度(责任和行动权利的公平分配)都很重要。

理查德·阿什克罗夫特(Richard Ashcroft)是英国伦敦帝国学院药物伦理部门的负责人和生物伦理学审稿人。 立场一:研究者的义务轻微

按照这种研究者义务轻微的立场,那些从事临床试验的研究者被要求,仅仅在临床试验期间提供某种特定治疗。当然,他们必须尽可能有效地执行试验,符合知情同意的国际指导原则、进行风险/收益评估等等。但是,这种立场认为,他们承担的唯一的真正义务也就是诚实、仁慈(做好事)、没有恶行(避免伤害)、尊重患者的自决。重要的是,只要研究者和试验发起人不拒绝提供任何在名义上可以获得的有效治疗,他们就能够被认为公正地对待了实验参加人。

这样,研究者和试验发起人给予的任何更高层次的关心都是额外的:也就是说,在道德上值得称颂,但并不是义务的。实际上,这样的行为还可能与其它职责发生冲突。例如,一个公共资金的保管人有义务仅仅为这笔钱的指定用途使用它,在这种情况下,这一用途也就是进一步的试验。与此类似,一个私人合同或者慈善资金的接受人有义务按照合同条款使用这笔钱。

更普遍的是应该认为,既然促进研究极大地符合公众利益,那么把钱从这个用途拿走,用于试验参与人的保健是不可接受的。如何在研究和保健两者中分配资金的决定非常重要,但是这应该是卫生系统的资助人或者试验所在国政府的事情,而不是研究者的事。

决定优先资助哪一方(在治疗、开发和研究中分别花多少钱)的决策不应该由研究者的奇想被随意地逆转或改变。这些决定在道德上是重要的、可以被妥善或拙劣、正确或错误的处理。但是,拥有决策权并为其结果负责的是药物实验发起人、试验资金的主人或者援助资助者,而不是研究者。在许多情况下,我们也需要考虑患者对自己健康负有的责任,以及选举者对他们选出来的政府负有的责任。

在理论上,一名研究者可以在其研究投标时要求获取额外的资助,来负担长期的对患者的随访保健费用。但是他们可能会输给其他人,那些人的报价只包含直接研究成本。如果说这些降低了成本的投标者不道德的话,那么这种“经济的”论点也就不重要了。

然而,还有两种论点。第一个是基于非明显性(non-obviousness)概念,也就是说,试图在研究竞标时尽可能低价有违道德这一点并不明显。因为,对参与试验患者的支持并没有明显的义务底线,因此缺乏获知这种最低限度的义务在道德上也不为过。通过降低成本,研究者和试验发起人承担了一种道德风险(无法提供道德上最低限度的义务),但是这是一种不可知的风险。

第二种观点来源于机会成本:一个研究投标越昂贵,就越不可能开发其它有益的干涉治疗手段。以此为基础,也有必要让投标尽可能便宜,从而让研究资金的分布更加有效率。

进一步讲,研究者是科学家,不是保健领域的非政府组织或者发展援助的专家(尽管他们可能会与这类专家并肩工作)。他们把自己的钱用于保健可能会被误导或者挪作他用。他们最好做自己擅长的事情,尽可能节约成本提高效率。这样,试图把研究和保健相结合的行为就是一种误导。

最后,正如试图确定研究者的责任或者在这些责任上施加限制(道义论的方法)来回答义务问题一样,我们可以从结果的角度来看待这个问题(结果论的方法)。可以被认为,一场特别昂贵的临床试验是不会被实施的,实施一个教导良好、短期的和便宜的实验,也比压根没有试验好,因为前者让福利最大化。进一步讲,即使试验参与者仅仅是在试验期间受到比正常情况更好的治疗,他们也从中受益,即使时间有限。[2] 立场二:研究者的义务最大

支持这种立场的论据比前面一种简单得多。它基于这样一种观察,即试验参与者为研究者达到目标做出显著贡献,(商业化)临床试验发起人从成功的实验结果中赚了很多钱。因此,至少从表面上判断,试验参与者应该分享这种研究的利益。[3] 第二,持这种观点者认定,参与临床试验会带来一系列危机,参与者应该被补偿。第三,通过在一次试验中录用临床试验参加者,研究者们已经承担了“照料的责任”,这不能被单方面取消。

这一论据导致了研究者(和试验发起人)对研究参与者在实验结束之后负有责任这种结论。这些责任是经由如下事实被创造出来:研究者已经被纳入了研究参与者和主持研究的共同体这样一种关系中,这一关系不能因为它不再方便了就一抛了之。

然而,在发展中国家进行的许多试验测试的是对付慢性病的药物或者疫苗。这种情况引起了特别的问题:如果不为患者创造机会尽可能长地利用这种实验治疗手段,很难在临床试验中让患者们需要它。

获得了知情同意并不意味着让研究者们免于道德责任。一个古老的但是现在已经不管用的法律原则说,自由公民可以自由地在彼此之间缔结合同,并且,只要这份合同的内容并非违法,国家就不能干涉,也不能在其中一方没有同意的情况下,让另一方免除合同。这就是“契约自由”原则。但是,即使是在这一原则的鼎盛时期,契约自由也被认为在损害医生对病人的职业责任。[4, 5]

即使我们设定了很高的在实验结束后参与者应该享受的关照标准,还是有问题。例如,治疗手段的供应何时终止?这些长期的福利是否会让试验参与者不认真思考临床试验的实际风险?这种福利是否会在那些有幸入选的试验参与者和不幸没有入选者之间制造不公平?

上述问题不是要证明,仅仅因为这些义务看起来不清楚或者不“现实”,它们就不存在了。相反,它们对于研究者和试验资助人来讲是一种挑战,促使他们找到制度和手段来公正地提供资源,并让试验共同体发展出自我维持的能力,能承担被临床试验创造出来的保健需求的责任。因此,这样的论据实际上是创造了一种关系,要依靠研究者为这种关系创造一种很好的结论,而不是一走了之。 更微妙的回应

很清楚的是,上述两种论点都没有满意地回答,临床试验结束后研究者和试验发起人应该有什么义务的问题。

相反,当思考影响任何解决方案的主要因素时,这两种观点的视角应该被结合,也就是理性、有限责任和非剥削(non-exploitation)这样几个原则。

理性

任何解决方案都应该在理性上行得通(一种很武断的妥协是无法捍卫自己的)。特别的,必须要考虑发展中国家的情形:稀缺的资源、刚性的医疗需求和互相竞争的争取投资和研究重点的研究方案。

有限责任

一些道德哲学家建议说,对于那些比我们更不幸的人的福利,并没有对责任的理性限制。换句话说,不论从哪个角度人们都不可以说:我不会做道德要求我做的事情,因为这会让我比我认为自己应该具有的状态更差。

然而,大多数哲学家认为这个立场是不现实的,道德必须反映我们心理上的行为动机,这包括认识到理想化的个体还存在限制因素,这种限制因素包括我们帮助别人的有限动机。解决这种困境的一种方法就是指望制度和民主做出决定,这些决定符合公共理性和论据。通过建立公正决策的制度,我们有可能实现分配公正。而且,当我们不能限制个人时,我们能够设计一些制度,个人都知道这些的运行是正确的还是错误的,这种制度能够在尊重我们的心理限制的情况下,在个人之间合理分配负担。

非剥削

除了资源分配这一重要问题,在决定义务时一个主要问题就是尊重研究参与者和他们所在社区的需要。这一条要通过非剥削原则来做到,也就是不能仅仅因为人们所处的地位、地点和位置来认定他们的需要是不重要的。 结论

关于研究者和研究发起人提供临床后关怀的责任的争论还在继续。尽管上面描写的每个立场都有自己的优点,一个基于上述伦理约束的解决方案可能比两个极端的观点能产生更多的进步。

世界医药协会在2004年5月的一次理事会议上决定不改变赫尔辛基条约的第30段,但是添加了一个澄清性质的注释。

这样,世界医药协会就此肯定了它的立场,也就是在研究策划阶段有必要识别出那些研究参与者在试验后可以获得的预防的、诊断的和治疗的程序和其它适当的关怀,这些程序在临床试验中已经被认为是有益的。研究策划书中必须描绘临床试验后能获得的治疗或关怀的手段,这样,伦理评估委员会在其评估过程中就可以研究这些安排。[6]

这样的修改实际上不过是把这个问题又推给了研究者个人,要求他们计划、陈述和证明他们的方案,让受试者在临床试验后接受治疗手段。然而,这次重点是在确保,至少能够保证患者们获得某些手段,这意味着人们在伦理领域的一致意见更加接近第二个立场而非第一个。

但是,正如Greenwood和Hausdorff指出的那样,[1]这个澄清性段落所澄清的内容实际上还是模糊不清。然而,对不同研究目标的伦理状况进行工作,导致了精细的和有说服力的方案,来帮助研究者决定应该如何分配他们对不同问题的注意力,这可是一个困难的智力问题。[7] 两件事情是清楚的:第30段的要求仍然是有约束力的伦理准则,尽管这条准则的解释可能灵活多变。第二,如果要让这个声明的部分内容不仅仅是“有远大希望”,那么,要满足这个条件就需要研究者、研究资助人、主办单位和保健系统更加明确的协作。

References

1. Greenwood B, Hausdorff WP After a trial is over: the ethical issues http://www.scidev.net/dossiers/index.cfm?fuseaction=policybrief&dossier=5&policy=41

2. Harris J. Research on human subjects. In: Freeman M, Lewis ADE (eds.) Law and Medicine: Current Legal Issues vol 3. Oxford: Oxford University Press, 2000.

3. Human Genome Organisation Ethics Committee. Statement on Benefit Sharing. Human Genome Organisation Ethics Committee. Statement on Benefit Sharing. Vancouver, April 9, 2000. http://www.gene.ucl.ac.uk/hugo/benefit.html

4. Ashcroft RE. Consent, inducement and conflict of interest in medical research and development. In: Boomgaarden J, Louhiala P, Wiesing U (eds). Issues in Medical Research Ethics: A Workbook for Practitioners and Students. Oxford: Berghahn Books, 2003: 21-30.

5. Kong WM. Legitimate requests and indecent proposals: Matters of justice in the ethical assessment of phase I trials involving competent patients. J Med Ethics 2005; 31: 205–28.

6. World Medical Association. Press release, May 17, 2004. http://www.wma.net/e/press/2004_11.htm

7. Flory JH, Kitcher P. Global health and the scientific research agenda. Philos Public Aff 2004; 32: 36–65.

8. Macklin R. Double Standards in Medical Research in Developing Countries Cambridge: Cambridge UP, 2004.