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禽流感蛋白的“口袋”结构可用于新药研发

科学家发现了H5N1禽流感病毒的一个结构细节,它可以用于制造新的靶向流感药物。这项发表在今天(8月16日)《自然》杂志网站上的研究,也对N5N1病毒可能发生变异并对现有药物产生耐药性的数种方式提出了警告。

英国国立医学研究所的John Skehel和他的同事辨别出了H5N1病毒表面一个关键蛋白的特征。

像H5N1这样的流感毒株是根据它的两种蛋白的结构命名的,这两种蛋白分别被称作H和N蛋白。N蛋白(神经氨酸酶)可以让在被感染细胞内部复制的病毒离开这个细胞去感染其他细胞。达菲和Relenza这两种流感药物通过抑制这种蛋白从而对抗流感,它们是根据N2和N9型的神经氨酸酶的结构开发出来的。N2型蛋白见于一些引发季节性流感的流感病毒中。

至今,人们认为因为这些药物对于H5N1和H1N1流感病毒也有效,所以N1蛋白和N2、N9蛋白具有相似的结构。Skehel和他的同事的研究表明情况并非如此。

在N1型的神经氨酸酶中,一个称作“150环”(150-loop)的小片段被倒转了过来,形成了一个中空的口袋。在N2和N9型蛋白中没有这种结构。

这就意味着即便经典的流感药物对于N1流感病毒有效,这个此前不为人知的“口袋”结构也可以用于设计一种药物,对类似H5N1的病毒的效果更好。

美国国立过敏症和传染病研究所的主任Anthony Fauci说:“这是一个非常有趣和重要的科学发现,它也具有应用价值。”

当科学家研究现有的流感药物如何与N1蛋白相互作用的时候,他们发现在神经氨酸酶抑制剂存在的情况下,这个环状结构变为了与N2 和N9型蛋白类似的构象。美国阿拉巴马大学的微生物学家罗明说,这表明设计这些药物的科学家很走运。他们针对N2 和N9型蛋白的药物恰好对N1型蛋白也管用。

如果在这些药物存在的情况下150环不会发生变化,任何拥有N1型蛋白的病毒——例如H5N1病毒——将对它们具有耐药性。

罗明在本周发表在《自然》杂志上的一篇评论中还指出,“向内的”和“向外的”150环的区别应该在于这种蛋白的“活性部位”之外。活性部位是流感药物与蛋白结合的部分,科学家在开发新药的时候常常把它作为目标。罗明在文章中写道,Skehel的研究组的发现意味着科学家应该密切关注禽流感病毒中改变N蛋白其他部分结构的遗传变化。

链接到《自然》杂志(Nature)的论文全文

链接到《自然》杂志(Nature)的罗明的评论文章

参考文献: Nature doi: 10.1038/nature05114 (2006)