Une nouvelle génération d’antipaludéens annoncée en 2021

En 2014, le groupe pharmaceutique suisse Novartis a publié dans le New England Journal of Medicine (1) les résultats d'essais cliniques montrant que la cipargamine (KAE609), une molécule de la classe des spiroindolones, a rapidement neutralisé les parasites plasmodium falciparum (P. falciparum) et plasmodium vivax (P. vivax) chez des patients sans complications.
Deux ans après la publication des résultats initiaux, SciDev.Net fait le point avec Thierry Diagana, directeur de l'Institut Novartis pour les maladies tropicales.
 

En 2014, vous dirigiez un groupe de chercheurs qui avaient réalisé une étude sur le KAE609, un nouveau traitement contre le paludisme. Deux ans après, pourriez-vous nous dire où en sont les travaux de recherche ?

 
Au cours des neuf dernières années, une équipe de chercheurs de l'Institut de génomique de la Fondation Novartis pour la recherche, des Instituts Novartis pour les maladies tropicales et de l'Institut tropical et de santé publique suisse (Swiss TPH) ont découvert de nouvelles classes de médicaments antipaludiques. Si leur développement est couronné de succès, ils deviendraient les premiers nouveaux antipaludiques depuis plusieurs années ; n'appartenant pas à la classe des artémisinines susceptibles de fournir une nouvelle option pour traiter la maladie. Les premiers efforts de mise au point de médicaments ont été financés grâce à un partenariat entre Medicines for malaria venture, le Wellcome trust et le Singapore economic development board.
Novartis évalue actuellement des composés antipaludéens existants pour être utilisés en combinaison avec les nouveaux antipaludiques développés avec ses partenaires. Les combinaisons de médicaments sont essentielles pour atténuer le risque de développement de la résistance des parasites, favorisant ainsi la longévité des nouveaux médicaments.

“Afin de retarder la propagation de la résistance assez longtemps pour permettre à de nouveaux médicaments d'apparaître, un objectif urgent à court terme doit être atteint : empêcher la résistance de prendre pied en Asie du Sud et en Asie du Sud-Est, ainsi que sa propagation ailleurs”

Thierry Diagana
Institut Novartis pour les maladies tropicales

Un peu partout dans le monde, il y a une certaine résistance à l’artémisinine et le KAE609 suscite beaucoup d’espoir dans les milieux scientifiques. Qu’est-ce qui en fait potentiellement la nouvelle génération d’antipaludéens ?

 
La résistance au médicament antipaludéen le plus efficace, l'artémisinine, a vu le jour au Cambodge et se répand dans toute la région du delta du Mékong. Deux composés mis au point par Norvatis ont des mécanismes d'actions entièrement nouveaux pour lesquels il n'y a pas de parasites préexistants résistant aux médicaments. En outre, dans les essais précoces sur des patients, nous avons montré que les deux, KAE609 et KAF156, sont actifs contre les parasites résistant aux médicaments, y compris les parasites résistant à l'artémisinine.
Le premier composé, connu sous le nom de KAE609, est actuellement en phase 2 des essais cliniques. C'est une molécule que l'on appelle spiroindolone, qui tue rapidement les parasites du paludisme. Le deuxième composé, KAF156, en phase 2 des essais cliniques, appartient à une nouvelle classe de composés à double effet connu sous le nom imidazolepiperazines (IZPs), qui ciblent le parasite aussi bien au niveau du foie que dans le sang, lors de son cycle de reproduction. Si elle peut être confirmée dans les essais cliniques, la double activité antipaludique des composés IZP donne cette promesse de classe en tant que traitement de première intention pour la prévention et le traitement du paludisme
 

Y a-t-il eu des tests récents ?

 
Les deux composés sont actuellement en phase 2 des essais cliniques. Une partie de l'essai comprenait l'utilisation des nouveaux composés en combinaison avec des médicaments existants. L'objectif de ces tests est de comprendre le potentiel d'interactions médicamenteuses.
 

N’y a-t-il pas un risque qu’à son tour, ce médicament perde de son efficacité, à cause de possibles résistances ?

 
Comme avec tous les antibiotiques, la résistance aux médicaments est un risque qui doit être atténué par le développement de ce médicament en association avec un autre médicament antipaludéen. Des études sont en cours pour déterminer quel antipaludique est le mieux adapté pour une combinaison avec ces nouvelles classes de médicaments candidats antipaludiques.
La baisse spectaculaire des décès dus au paludisme depuis le début du siècle est l'une des grandes réussites en matière de santé publique, au cours de ces dernières années. Grâce aux investissements concertés dans la prévention, le diagnostic et le traitement, le nombre de personnes tuées par la maladie chaque année a diminué de 60 % depuis 2000, ce qui a permis de sauver plus de six millions de vies.
Et pourtant, alors même que le rêve d'éliminer le paludisme semble plus proche que jamais de devenir une réalité, la résistance aux médicaments menace de plus en plus ces gains remarquables. Sans une action efficace et en temps opportun, cette nouvelle forme de résistante du paludisme va se généraliser – un modèle qui a déjà eu lieu à deux reprises avec les anciens médicaments contre le paludisme. Les gouvernements, les organisations internationales, les organisations de la société civile et les entreprises doivent prendre des mesures urgentes pour prévenir une épidémie de paludisme résistant.
Afin de retarder la propagation de la résistance assez longtemps pour permettre à de nouveaux médicaments d'apparaître, un objectif urgent à court terme doit être atteint : empêcher la résistance de prendre pied en Asie du Sud et en Asie du Sud-Est, ainsi que sa propagation ailleurs. Suivant des modèles historiques, la résistance à l'artémisinine pourrait se déplacer en Inde et au-delà vers l'Afrique sub-saharienne et le reste du monde, mettant des millions de vies en danger et compromettant ainsi des décennies de progrès.
 

Quand ce médicament pourra-t-il être mis sur le marché ?

 
Bien qu'il soit encore trop tôt pour parler de la disponibilité commerciale de chaque médicament, en supposant que le développement clinique réussisse, la disponibilité est prévue en 2021.
 

Avez-vous effectué des projections sur le coût du traitement à base de KAE609, pour évaluer la capacité des pays pauvres à l’adopter le moment venu ?

 
Il est encore trop tôt pour discuter des conditions dans lesquelles les traitements seraont mis à disposition, dans la mesure où des informations clé sur le dosage, la durée du traitement et de possibles combinaisons de médicaments ne sont pas encore connues. Quelques exemples d'approches tarifaires actuelles comprennent le Coartem, vendu sans but lucratif, ainsi que l'approche que nous adoptons dans notre nouveau programme d'accès aux médicaments, Novartis Access Programme. Ce programme est construit comme une entreprise sociale et nous vendons un portefeuille de médicaments à des clients du secteur public au prix d'un dollar par traitement par mois.
 

Evidemment, on peut dire aujourd’hui que nous sommes encore loin de la mise en place d’un vaccin contre le paludisme ?

 
Il y a des résultats d'essais cliniques d'un vaccin sûr et efficace contre le paludisme. Toutefois, Novartis ne participe pas à la recherche et au développement des vaccins en général, y compris spécifiquement pour le paludisme. Nous ne pouvons pas commenter les activités des concurrents dans ce domaine.
 

Dans le contexte des pays africains pauvres, quel est le meilleur moyen, aujourd’hui, de lutter contre la maladie ?

 
Une gamme complète d'interventions est nécessaire pour éradiquer la maladie ; elles vont des moustiquaires et de la pulvérisation pour la prévention au diagnostic et aux médicaments pour traiter la maladie et bloquer la transmission.